淺談藥物研發(fā)中的人工智能

2021-11-18

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藥物發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)的過(guò)程向來(lái)漫長(zhǎng)及復(fù)雜，平均一款新藥從研發(fā)到上市耗時(shí)十年，成本更可高達(dá)數(shù)十億美元。近年興起使用人工智能（Artificial Intelligence, AI）來(lái)輔助藥物研發(fā)，找出更有潛力的候選藥物，提高命中率，從而解決藥物發(fā)現(xiàn)周期長(zhǎng)、成本高的問(wèn)題。AI旨在通過(guò)計(jì)算機(jī)程式來(lái)模擬人類智能的技術(shù)，在小分子藥物設(shè)計(jì)的領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。經(jīng)過(guò)幾十年研發(fā)數(shù)據(jù)的積累，小分子化合物資料庫(kù)擁有大量小分子結(jié)構(gòu)、理化特性、與靶標(biāo)蛋白的相互作用等描述1，AI系統(tǒng)可以通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning）的算法處理，在龐大的資料庫(kù)找出模式，然后預(yù)測(cè)具有理想特性的先導(dǎo)化合物2?，F(xiàn)有AI技術(shù)已經(jīng)可以支持前期藥物研發(fā)活動(dòng)的不同階段，如尋找和驗(yàn)證靶點(diǎn)、合成及篩選化合物等；重要的是，使用傳統(tǒng)研發(fā)方式從靶點(diǎn)推進(jìn)到確定為候選藥物的研究階段時(shí)間需4-5年時(shí)間，但使用AI技術(shù)可以縮短至約1年。

近年在AI制藥領(lǐng)域誕生了數(shù)百家的初創(chuàng)公司，許多制藥和生物技術(shù)公司均積極與這些AI企業(yè)合作，共同推進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程。下表列出了近年一些藥企與AI藥物研發(fā)企業(yè)的合作例子，當(dāng)中尤以英國(guó)AI初創(chuàng)公司Exscientia處于領(lǐng)先地位。Exscientia與多家大型制藥公司合作，例如利用其人工智能平臺(tái)“Centaur Chemist?”處理載有數(shù)百萬(wàn)個(gè)小分子的資料庫(kù)，從而篩選出10到20個(gè)小分子作為候選藥物5，進(jìn)行合成、測(cè)試及優(yōu)化。2020年，Exscientia與大日本住友制藥聯(lián)合帶來(lái)了全球首個(gè)完全由AI設(shè)計(jì)、用于治療強(qiáng)迫癥的候選藥物（DSP-1181）進(jìn)入臨床試驗(yàn)5。另外Exscientia和德國(guó)生物技術(shù)公司Evotec合作開(kāi)發(fā)了AI設(shè)計(jì)的免疫腫瘤藥物，也緊接于2021年4月進(jìn)入了I期臨床試驗(yàn)5。使用AI技術(shù)輔助藥物發(fā)現(xiàn)有莫大的潛力，吸引投資者注資，得以加速AI初創(chuàng)企業(yè)的發(fā)展。根據(jù)斯坦福大學(xué)的人工智能指數(shù)年度報(bào)告，2020年全球AI藥物發(fā)現(xiàn)企業(yè)獲注資的總額達(dá)139億美元，比起2019年增加了四倍。毫無(wú)疑問(wèn)，AI驅(qū)動(dòng)的藥物研究正在蓬勃發(fā)展。

除了新藥研發(fā)，A I的技術(shù)也被應(yīng)用于舊藥新用（Dr u g Repurposing）的研究上，特別是在全球爆發(fā)新冠肺炎期間，各國(guó)科學(xué)家急需搜索能夠靶向SARS-CoV-2的藥物。例如英國(guó)一家AI初創(chuàng)公司BenevolentAI于2020年2月發(fā)表，它們的團(tuán)隊(duì)利用AI知識(shí)圖譜技術(shù)鎖定出JAK1/JAK2抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib，商品名Olumiant?）為潛在的SARSCoV-2候選藥物9。巴瑞替尼由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)，是已獲批治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。經(jīng)AI發(fā)現(xiàn)的“舊藥”巴瑞替尼不久于2020年11月獲FDA通過(guò)緊急使用授權(quán)，成為新冠聯(lián)合治療方案的藥物之一9。此外，Ke, Y.Y. et al.也建立了一個(gè)AI系統(tǒng)，從已批準(zhǔn)的藥物庫(kù)和已知的化合物庫(kù)中篩選出具有抗病毒活性的候選化合物10。研究團(tuán)隊(duì)接著使用基于細(xì)胞的體外測(cè)定法，驗(yàn)證這些AI篩選出來(lái)的候選化合物對(duì)貓冠狀病毒（Feline coronavirus）的抗病毒活性以及評(píng)估它們的毒性。這些基于細(xì)胞的檢測(cè)結(jié)果其后作為給AI系統(tǒng)重新學(xué)習(xí)的反饋信息，AI系統(tǒng)經(jīng)學(xué)習(xí)演進(jìn)后按細(xì)胞毒性和對(duì)病毒抑制作用再次篩選出候選藥物，最終判斷出13種候選藥物有望用來(lái)治療新冠肺炎。值得留意的是，研究也凸顯出細(xì)胞工具對(duì)于驗(yàn)證化合物的生物活性的重要性?；诩?xì)胞的檢測(cè)能夠幫助AI系統(tǒng)縮小篩選范圍，識(shí)別更合適的小分子。制藥業(yè)為了加快藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程，越來(lái)越依賴A I企業(yè)及其技術(shù)進(jìn)行關(guān)鍵的前期藥物研發(fā)活動(dòng)，例如靶點(diǎn)驗(yàn)證和化合物篩選等。不過(guò)，這并不代表傳統(tǒng)研發(fā)工具被完全取代，A I藥物研發(fā)企業(yè)仍然需要相關(guān)生物工具及技術(shù)知識(shí)作認(rèn)證。作為先天天然免疫領(lǐng)域的專家，InvivoGen了解AI企業(yè)及其藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的需要，提供高質(zhì)量的基于細(xì)胞的檢測(cè)和篩選服務(wù)。

表1：制藥公司及其與AI公司合作的示例

淺談藥物研發(fā)中的人工智能

InvivoGen能幫AI人工智能做點(diǎn)什么？

REPORTER CELL LINES

InvivoGen了解藥物發(fā)現(xiàn)的需求，開(kāi)發(fā)了一系列細(xì)胞水平分析產(chǎn)品，幫助AI藥物研發(fā)企業(yè)遴選有效的候選化合物。模式識(shí)別受體（PRR）是藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的熱門靶標(biāo)，不同的受體參與了免疫調(diào)節(jié)途徑，與各種傳染病、自身免疫、癌癥等疾病有所關(guān)連。InvivoGen設(shè)計(jì)了高通量篩選兼容的方法，針對(duì)TLR、CLR、CDS、STING、NLR、RLR、AhR、炎癥小體等受體，在細(xì)胞水平檢測(cè)激活或抑制免疫系統(tǒng)化合物，并以SEAP（分泌性胚胎堿性磷酸酶）和/或Lucia熒光素酶報(bào)告基因的表達(dá)作為讀出。細(xì)胞接受刺激后，可使用特定檢測(cè)試劑來(lái)監(jiān)測(cè)信號(hào)通路的活化/抑制，得出快速可靠的結(jié)果。這些基于細(xì)胞的分析可在藥物發(fā)現(xiàn)初步階段用來(lái)針對(duì)所選靶點(diǎn)測(cè)試化合物，例如在AI系統(tǒng)已識(shí)別出特定藥物靶點(diǎn)，或篩選出特定數(shù)量的感興趣化合物后使用。實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果可以進(jìn)一步排除或確認(rèn)經(jīng)驗(yàn)證的活性化合物，完善AI系統(tǒng)的預(yù)測(cè)，以確定先導(dǎo)化合物。

PRR SCREENING SERVICE

為了令您節(jié)省更多的實(shí)驗(yàn)時(shí)間及精力，InvivoGen提供高質(zhì)量的免疫調(diào)節(jié)化合物篩選服務(wù)，讓您順利完成藥物

的研發(fā)工作。透過(guò)利用基因工程改造的報(bào)告細(xì)胞產(chǎn)品系列，客戶提供的化合物樣品會(huì)針對(duì)一組PRR進(jìn)行測(cè)試，例如TLR、NOD1/2、RIG-I/MDA-5、Dectin-1、Mincle和STING。這些篩選參數(shù)可以靈活選擇或修改，以篩選特定靶標(biāo)的激動(dòng)劑或拮抗劑。服務(wù)選擇分為兩個(gè)階段，包括化合物的初步檢測(cè)和濃度梯度分析，它們可以依次或單獨(dú)進(jìn)行。重要的是，我們的篩選服務(wù)快速，僅需3周的周轉(zhuǎn)時(shí)間，助您加快初始藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程并篩選出先導(dǎo)化合物。

? 第一階段篩選服務(wù)：化合物初步檢測(cè)

對(duì)一系列PRR進(jìn)行單一劑量分析。只進(jìn)行單一濃度的篩選工作，通常按客戶提供的原始化合物/樣品溶液的1/10比例稀釋，或其他客戶指定的比例。

? 第二階段篩選服務(wù)：化合物劑量反應(yīng)

對(duì)一個(gè)或多個(gè)PRR的劑量反應(yīng)分析。選取化合物/樣品溶液的三種濃度進(jìn)行激活PRR的活性分析，一般為1/10、1/100和1/1000的稀釋比例，或根據(jù)客戶要求定制。


Fig 1: TLR Response Profile. Engineered HEK-Blue? reporter cells were stimulated with 1/10 dilution of the sample solution provided and a fixed concentration of the positive controls. After 24h incubation, TLR-induced NF-κB activation was assessed by measuring the levels of SEAP in the supernatants of HEK-Blue? cells using QUANTI-Blue?.	Fig 2: Dose Response on hTLR7. Engineered HEK-Blue? reporter cells were stimulated with 1/10, 1/100, 1/1000 dilution of the sample solution provided and different concentration of the positive control (R848). After 24h incubation, TLRinduced NF-κB activation was assessed by measuring the levels of SEAP in the supernatants of HEK-Blue? cells using QUANTI-Blue?.
結(jié)論：化合物A強(qiáng)烈激活hTLR7，中等激活hTLR8。化合物B特異性地激活hTLR7。	結(jié)論：化合物C在1/10的濃度下最大激活hTLR7，信號(hào)在較低濃度下減弱。化合物D不激活hTLR7。