Tau蛋白聚集和阿爾茨海默氏癥

2021-11-22

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什么是Tau蛋白?

Tau是神經(jīng)元中穩(wěn)定微管的一類蛋白。Tau蛋白主要存在于軸突當(dāng)中, 但是也可以在樹突和其他神經(jīng)元部分出現(xiàn)。在一些神經(jīng)衰退疾病中，例如tau蛋白病，tau蛋白從微管上脫落下來，在腦中形成了不溶性聚集物。

Tau和阿爾茨海默氏癥

阿爾茨海默氏癥 (AD) 是目前最常見的神經(jīng)衰退疾病之一, 威脅著 10% 的 65歲以上的老人1。這個(gè)疾病是根據(jù)一位德國(guó)科學(xué)家Alois Alzheimer命名的, 他在1907 年于一個(gè)過世的癡呆癥患者的腦中發(fā)現(xiàn)了出現(xiàn)于神經(jīng)元中的纏結(jié)的纖維2。AD 的一個(gè)患病特征就是含有淀粉樣肽beta的斑塊和含有tau的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)。

Tau蛋白聚集和阿爾茨海默氏癥

阿爾茨海默氏癥患者的海馬體免疫組化顯示神經(jīng)纖維纏結(jié). Patho [CC BY-SA 3.0], 圖片來自 Wikimedia Commons

Tau蛋白結(jié)構(gòu)

Tau蛋白易溶解于水溶液中3，沒有穩(wěn)定的二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)4。Tau蛋白分子結(jié)構(gòu)含有四個(gè)區(qū)域:? 氨基末端，富脯氨酸區(qū)域，重復(fù)區(qū)域，以及羧基末端區(qū)域5。Tau蛋白作為一個(gè)整體是親水的.6 在細(xì)胞質(zhì)中游離的tau形狀像是“曲別針” , 這個(gè)結(jié)構(gòu)使 N 末端和 C 末端都位于重復(fù)序列的附近.7

Tau蛋白異構(gòu)體

表達(dá)Tau 蛋白的基因是 MAPT , 位于人17號(hào)染色體上。由于tau基因的選擇性剪接，成人大腦中有六種異構(gòu)體。有三種異構(gòu)體是有三段微管結(jié)合重復(fù)區(qū)域 (3R)，另三種是有四段微管結(jié)合重復(fù)區(qū)域 (4R)8。異構(gòu)體的大概有352-441個(gè)氨基酸，分子量為60-74 kDa.5。在人胎兒大腦中只有最短的異構(gòu)體被表達(dá)9。

Tau蛋白病

在神經(jīng)衰退疾病中，tau蛋白聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié) (NFTs) 的一類被稱為tau蛋白病，包括 AD, 皮質(zhì)基底節(jié)變性, 額顳葉癡呆, 額顳葉變性, 進(jìn)行性核上性麻痹, 以及PD10。有研究表明在亨廷頓舞蹈癥病人中也可見到tau蛋白的聚集增加，包括棒狀沉淀11。

Tau蛋白聚集

Tau蛋白聚集和阿爾茨海默氏癥

圖表顯示了tau蛋白從微管上脫離，導(dǎo)致了微管的解體。脫落下來的tau蛋白聚集形成寡聚體，成對(duì)螺旋絲，最后形成了神經(jīng)纖維纏結(jié)。

翻譯后修飾

Tau的翻譯后修飾 (PTMs) 非常多，包括磷酸化、糖基化、硝化、O-GlcNAc糖基化、乙?；?、氧化、泛素化、SUMO化以及甲基化12。這些 PTM 調(diào)控著tau蛋白對(duì)微管蛋白的親和力13。高度泛素化的tau蛋白就被發(fā)現(xiàn)于 AD 和其他tau蛋白病當(dāng)中,12 賴氨酸和其他一些PTM 損害tau的功能并促進(jìn)了單體的聚集10。在tau蛋白病轉(zhuǎn)基因的小鼠大腦中可檢測(cè)到K280的乙?；?，但是在對(duì)照組小鼠中檢測(cè)不到14，這個(gè)結(jié)果暗示了tau蛋白的乙?；揎椏赡芘ctau蛋白病相關(guān)。雖然tau蛋白有非常多的翻譯后修飾，但是目前被研究最多的還是磷酸化。

Tau 蛋白的過度磷酸化

Tau蛋白的20%的氨基酸都可以是潛在的磷酸化位點(diǎn)8。通常情況下，tau蛋白的微管結(jié)合區(qū)域是帶正電的，因此可以吸引帶負(fù)電的微管。當(dāng)這個(gè)微管結(jié)合區(qū)域高度磷酸化以后，它就失去了正電量，從微管蛋白上脫離下來，不再具有結(jié)合穩(wěn)定微管的能力了。接下來造成微管蛋白的失效，而且高度磷酸化的tau聚集沉淀，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性，這些后果共同造成了神經(jīng)衰退病因15。

成對(duì)螺旋絲

兩個(gè)高度磷酸化的tau蛋白單體因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)的改變，可以結(jié)合形成二聚體8。這個(gè)二聚體化由重復(fù)區(qū)2 和 3 的六元?jiǎng)匐南嗷プ饔瞄_始，接下來導(dǎo)致tau蛋白的寡聚化反應(yīng)16。寡聚體進(jìn)一步形成具有雙螺旋紐帶結(jié)構(gòu)的成對(duì)螺旋絲 (PHFs)17。在 PHFs 中的 tau 蛋白比tau蛋白單體帶更多的負(fù)電量，因此無法與帶負(fù)電的微管蛋白結(jié)合或有效地穩(wěn)定微管 18。沒有了tau蛋白的穩(wěn)定，微管結(jié)構(gòu)網(wǎng)就很容易解體，導(dǎo)致神經(jīng)元無法再正常工作。

神經(jīng)元纖維纏結(jié)

NFTs 是絲狀的、不可溶的tau聚集體, 含有增多的 β 折疊結(jié)構(gòu)19，含有聚集的 PHFs. NFT在大腦中的的沉積程度與癡呆的嚴(yán)重程度20和神經(jīng)元死亡有關(guān)21。AD患者中其他形式的tau聚集體包括神經(jīng)纖維網(wǎng)線 (neuropil threads) 和神經(jīng)斑塊，也會(huì)引起神經(jīng)元的衰退22，然而有些研究表明絲狀和纖維狀的tau可能對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，高度磷酸化的tau寡聚體是最具毒性的一種23。

Tau 蛋白的聚集增殖

關(guān)于Tau蛋白疾病中tau的聚集增殖機(jī)制，有一種假設(shè)提出是 “似朊蛋白自我復(fù)制繁殖” 。這個(gè)機(jī)制是tau“種子”或纖維從一個(gè)供體細(xì)胞轉(zhuǎn)移到一個(gè)受體細(xì)胞，然后聚集更多內(nèi)源tau蛋白形成PFFs24。雖然tau蛋白和朊蛋白的增殖方式類似，但是目前不清楚tau是不是和朊蛋白還有其他類似的特征，比如人和人之間傳染的可能性25。

Tau 前體纖維原

前體纖維原 (PFFs) 可以誘導(dǎo)人工培養(yǎng)的細(xì)胞25和動(dòng)物活體13中的tau蛋白的聚集，使可溶的單體聚集形成不溶纖維。在表達(dá)tau蛋白的細(xì)胞中引入少量的tau PFFs就可以引起大量的tau聚集形成絲狀包含物類似NFTs27。合成的tau PFFs也可以進(jìn)入到非神經(jīng)細(xì)胞中聚集tau蛋白形成 NFTs28。

Tau蛋白聚集和阿爾茨海默氏癥

Tau PFFs 可以充當(dāng)種子，聚集單體形成更大的纖維體。

Tau 截短蛋白

有些研究顯示在原代神經(jīng)元中，全長(zhǎng) tau PFFs 的種子聚集作用比截短的K18蛋白要強(qiáng)28。然而，當(dāng)截短蛋白和全長(zhǎng) tau蛋白同時(shí)在小鼠中表達(dá)時(shí)，會(huì)引起嚴(yán)重的但是可逆的神經(jīng)毒性29。這可能是由于可溶的、非絲狀、高分子量的寡聚體對(duì)神經(jīng)元有毒性29。

Tau 和α-突觸核蛋白

超過 50% 的AD 疾病涉及到路易體的形成、β-淀粉樣斑塊，而PD病人和路易體癡呆病人的腦中經(jīng)?？梢奛FTs30。α-突觸核蛋白和tau 可以在體外促進(jìn)單體的纖維化31，tau纖維和α-突觸核蛋白在路易體中顯示出共同的定位32。α-突觸核蛋白PFFs 促進(jìn)tau蛋白的磷酸化，在體外誘發(fā)tau蛋白的聚集33。Tau蛋白和 α-突觸核蛋白的相互作用和纖維化可能出現(xiàn)在tau蛋白病和突觸核蛋白病中。

未來治療方式

AD以及其他tau蛋白疾病的幾種治療研究方案都涉及到以tau蛋白為靶點(diǎn)。Tau 的高度磷酸化由蛋白激酶和磷酸酶調(diào)控34，針對(duì)tau蛋白高度磷酸化的治療需要抑制tau激酶，修復(fù)蛋白磷酸酶 2A, 或者以tau蛋白的O-糖基化為目標(biāo)靶點(diǎn)35。另外，針對(duì)神經(jīng)炎癥的治療也是一個(gè)研究方向，因?yàn)樯窠?jīng)炎癥對(duì)tau的增殖也有促進(jìn)作用15。用tau蛋白抗體免疫小鼠也顯示出對(duì)疾病惡化有緩和作用36，這表示免疫治療可能也是一種潛在的治療方案。

Tau蛋白相關(guān)產(chǎn)品

活性 Tau 纖維原

活性 Tau441 (2N4R), P301S 蛋白單體

活性 Tau (K18), P301L 蛋白單體

活性 Tau441 (2N4R), P301S 蛋白前體纖維原PFFs

活性 Tau (K18), P301L 蛋白前體纖維原PFFs

抗-Tau 抗體 (pSer396)

抗-Tau 抗體 (pSer422)

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