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Proimmune——SARS-CoV-2 相關(guān)五聚體助力新冠疫苗研發(fā)

2021-04-28
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目前,全球科研工作者都在為開發(fā)SARS-CoV-2疫苗而進行努力。雖然抗SARS-CoV-2抗體反應的研究越來越多,但我們對SARS-CoV-2特異性T細胞反應的了解才剛剛開始。因此,當務之急是深入了解反應,從而協(xié)助疫苗設(shè)計并提供工具來評估疫苗誘導的T細胞反應。多項研究表明,與健康個體的T細胞相比,從COVID 19患者中分離出來的T細胞效應功能受損,抑制性受體表達水平更高,且這種現(xiàn)象隨著病情加重而增加。Seminal及其同事首次證實T細胞特異性識別SARS-CoV-2,他們的研究表明來自COVID-19患者的CD4CD8 T細胞可以識別大量來自SARS-CoV-2的肽段庫中的多肽,且得到了其他文獻的支持。但是,目前尚不清楚是哪些確切的表位驅(qū)動了T細胞對SARS-CoV-2的反應。T細胞識別的確切病毒表位,以及T細胞識別的最具免疫原性的表位(即免疫優(yōu)勢表位),這些表位的確定將有助于指導疫苗設(shè)計,并可成為開發(fā)監(jiān)測SARS-CoV-2特異性T細胞反應的工具。


到目前為止,大部分的工作都集中在鑒定表位和T細胞的反應,特別是對刺突蛋白的反應,也包括SARS-CoV-2的核蛋白和膜蛋白,然而,作者決定將分析擴展到病毒的整個蛋白質(zhì)組,SARS-CoV-2會引起CD8 T細胞反應,值得注意的是,大部分觀察到的CD8 T細胞反應是針對ORF1ab多聚蛋白的,而ORF1abCD8 T細胞的有較高的特異性反應。

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● 實驗對象

為了研究SARS-CoV-2的哪些表位可以被CD8 T細胞識別,作者收集了22例住院患者的PBMC樣本進行分析,其中包括10例重癥患者,9例危重癥,3例已痊愈的。為了在高特異性和高通量的情況下覆蓋盡可能多的HLA等位基因,作者基于肽HLA (pHLA)多路結(jié)合熒光染料的技術(shù),利用14種不同的熒光染料制作獨特的雙熒光編碼,可以同時檢測T細胞識別的75個表位。對患者的HLA- AHLA-B基因位點進行分型,篩選出10HLA等位基因,包括HLA-A*01:01、HLA- A*02:01HLA- A*03:01、HLA- A*11:01HLA- A*24:02,以及HLA-B*07:02、HLA-B*08:01、HLA-B* 15:01、HLA-B*18:01HLA-B*51:01。

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●?結(jié)果

實驗結(jié)果表明:絕大多數(shù)確定的應答僅限于HLA-A*01:01等位基因(如下圖)。此外,在5HLA-A*01:01患者中,有3例患者發(fā)現(xiàn)了額外的應答,這些額外應答的強度比TTDPSFLGRY表位的應答至少低20倍。這一觀察結(jié)果表明,在HLA-A*01:01陽性患者中,該表位很可能驅(qū)動CD8 T細胞對SARS- CoV-2的大部分應答,并且很可能是該亞組患者的免疫顯性表位。

?Proimmune——SARS-CoV-2 相關(guān)五聚體助力新冠疫苗研發(fā)

上圖:所有檢測到的SARS-CoV-2特異性CD8 T細胞反應的Heatmap。每一列代表一個病人,病人的顏色編碼與疾病狀態(tài)相對應?;疑珬l中的黑方塊表示分析中包含的HLA等位基因。左側(cè)列出了T細胞識別的SARS-CoV-2的表位,顏色編碼顯示了它們來自哪種病毒蛋白。每個彩色方塊表示檢測到的T細胞反應的大小。


?Proimmune——SARS-CoV-2 相關(guān)五聚體助力新冠疫苗研發(fā)

上圖:在COVID-143患者中檢測到四種不同的SARS -CoV-2特異性CD8 T細胞反應的流式細胞儀圖

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此外,在所有5HLA-A*01:01陽性患者中均檢測到CD8 T細胞對ORF1ab表位TTDPSFLGRY的應答,這些應答的程度明顯高于其他所有檢測到的CD8 T細胞應答?(如下圖)

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?Proimmune——SARS-CoV-2 相關(guān)五聚體助力新冠疫苗研發(fā)

COVID-19患者中鑒定的9CD8 T細胞識別表位里,其中4個為SARS-CoV-2特有的表位,5個為SARS-CoV-2SARS-CoV共有表位,還有1個之前已被證明具有免疫原性。值得注意的是,9CD8 T細胞識別的表位中有4個來自OFR1ab,而CD8 T細胞識別抗原表位來自S蛋白也有3個。相比之下,核蛋白和膜蛋白各只有1個抗原表位。重要的是,CD8 T細胞對來自ORF1ab的表位的特異性應答明顯高于CD8 T細胞對S、NM蛋白的應答(如下圖)。因為目前大多數(shù)候選疫苗都聚焦于S蛋白,可能會導致疫苗研究的局限性,而作者的實驗結(jié)果為設(shè)計候選疫苗提供了更多的參考

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?Proimmune——SARS-CoV-2 相關(guān)五聚體助力新冠疫苗研發(fā)

隨后,作者發(fā)現(xiàn)CD8 T細胞識別的SARS-CoV-2表位不在SARS-CoV-2基因組的熱點區(qū)域,從而表明,已鑒定的免疫原性表位被高度保存,使它們成為用于監(jiān)測SARS-CoV-2特異性T細胞反應的有效工具。最后,作者評估了與T細胞激活和衰竭相關(guān)的4個抑制受體(NKG2APD1、TIM32B4)的表達水平,這些觀察結(jié)果強調(diào)了分析COVID 19患者病毒特異性T細胞的重要性。


值得注意的是,相當一部分鑒定的CD8 T細胞反應是針對ORF1ab的,而且這些反應的規(guī)模非常大,與CD8 T細胞針對刺突、核和膜蛋白結(jié)合的反應相比,明顯要高得多。這些結(jié)果顯示ORF1ab表位具有高度的免疫原性。特別是來自ORF1abTTDPSFLGRY表位,它是SARS-CoV-2特有的,誘導了CD8 T細胞的深度反應。

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英國ProImmune公司已合成新冠相關(guān)表位的MHC-I五聚體,特異性的刺激CD8 T細胞的激活與增殖,協(xié)助新冠疫苗的開發(fā)。


● Here is the catalog of our SARS-CoV-2 specific

DISEASEALLELEPEPTIDE CODEPEPTIDE SEQUENCEEPITOPE ORIGIN
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014355FTSDYYQLYSARS-CoV-2 ORF3a 207-21
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014381TTDPSFLGRYSARS-CoV-2 Replicase polyprotein 1ab 1637-1646
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014382PTDNYITTYSARS-CoV-2 Replicase polyprotein 1ab 1621-1629
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014501CTDDNALAYYSARS-Cov-2 ORF1ab 4163-4172
COVID-19 / SARS-CoV-2A*01:014690HTTDPSFLGRYSARS-CoV-2 ORF1ab 1641-1651
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014321FIAGLIAIVSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 1220-1228
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014323LITGRLQSLSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 996-1004
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014339YLQPRTFLLSARS-Cov-2 Spike glycoprotein 269-27
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014342LLYDANYFLSARS-CoV-2 ORF3a 139-14
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014358RLQSLQTYVSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 1000-1008
COVID-19 / SARS-CoV-2A*02:014418KLWAQCVQLSARS-CoV-2 ORF1ab 3886-3894
COVID-19 / SARS-CoV-2A*03:014443KCYGVSPTKSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 378-386
COVID-19 / SARS-CoV-2A*03:014356AKTFPPTEPKSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 362-370
COVID-19 / SARS-CoV-2A*03:014691AVTNNTFTLKSARS-CoV-2 ORF1ab 808-816
COVID-19 / SARS-CoV-2A*11:014356BKTFPPTEPKSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 362-37
COVID-19 / SARS-CoV-2A*11:014691BVTNNTFTLKSARS-CoV-2 ORF1ab 808-816
COVID-19 / SARS-CoV-2A*24:024668QYIKWPWYISARS-CoV-2 Spike glycoprotein 1205-1213
COVID-19 / SARS-CoV-2A*24:024692NYNYLYRLFSARS-CoV-2 Spike glycoprotein 448-456
COVID-19 / SARS-CoV-2B*07:024351SPRWYFYYLSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 105-113
COVID-19 / SARS-CoV-2B*07:024694RARSVSPKLSARS-CoV-2 ORF7a 78-86
COVID-19 / SARS-CoV-2B*27:054354QRNAPRITFSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 9-17
COVID-19 / SARS-CoV-2B*40:014328MEVTPSGTWLSARS-CoV-2 Nucleocapsid protein 322-330


● Here is the catalog of our SARS-CoV-2 specific

Research AreaAllelePeptide CodePeptide SequenceEpitope Origin
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014701ATRFQTRFQTLLALHRSYLTSARS-CoV-2 Spike 236-254
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014702AFYVYSRVKNLNSSRVSARS-CoV-2 Env 56-70
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014703ALEASFNYLKSPNFSKSARS-CoV-2 ORF1ab 2211-2225
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014704ALSYYKLGASQRVAGDSARS-CoV-2 gp 176-190
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*01:014705ASEFSSLPSYAAFATASARS-CoV-2 ORF1ab 3948-3962
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014701BTRFQTRFQTLLALHRSYLTSARS-CoV-2 Spike 236-254
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014702BFYVYSRVKNLNSSRVSARS-CoV-2 Env 56-70
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014703BLEASFNYLKSPNFSKSARS-CoV-2 ORF1ab 2211-2225
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014704BLSYYKLGASQRVAGDSARS-CoV-2 gp 176-190
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*04:014705BSEFSSLPSYAAFATASARS-CoV-2 ORF1ab 3948-3962
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014701CTRFQTRFQTLLALHRSYLTSARS-CoV-2 Spike 236-254
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014702CFYVYSRVKNLNSSRVSARS-CoV-2 Env 56-70
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014703CLEASFNYLKSPNFSKSARS-CoV-2 ORF1ab 2211-2225
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014704CLSYYKLGASQRVAGDSARS-CoV-2 gp 176-190
COVID-19 / SARS-CoV-2DRA1*01:01/DRB1*15:014705CSEFSSLPSYAAFATASARS-CoV-2 ORF1ab 3948-3962


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