CAR-T細(xì)胞，即嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor, CAR)-T細(xì)胞，是通過基因工程方法在T細(xì)胞上表達(dá)受體，從而使T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞表面特異性蛋白，并殺傷腫瘤細(xì)胞。

CAR-T 細(xì)胞包含三個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域:

胞外結(jié)構(gòu)域:

胞外結(jié)構(gòu)域由三部分組成：信號(hào)肽、抗原識(shí)別區(qū)和間隔區(qū)。胞外結(jié)構(gòu)域位于胞漿外側(cè)，與細(xì)胞外空間相互作用，負(fù)責(zé)啟動(dòng)CAR-T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。

跨膜結(jié)構(gòu)域:

跨膜結(jié)構(gòu)域具有疏水性，其α-螺旋結(jié)構(gòu)能夠保持CAR-T細(xì)胞受體的穩(wěn)定性。

胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域:?

胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域主要由CD3 ζ鏈胞質(zhì)區(qū)的三個(gè)免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAMs)和共刺激信號(hào)區(qū)域組成。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)活化信號(hào)的傳遞。

當(dāng)CAR-T細(xì)胞表面的工程化受體與其它細(xì)胞表面的靶蛋白結(jié)合時(shí)，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)生聚集并在CAR-T細(xì)胞內(nèi)部傳遞活化信號(hào)。隨后，活化信號(hào)將觸發(fā)CAR-T細(xì)胞對靶細(xì)胞的效應(yīng)功能，導(dǎo)致靶細(xì)胞被破壞。

這種基因工程改造的腫瘤特異性T細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)之一是：它們能以MHC非限制性方式對抗原作出應(yīng)答，避免了因MHC下調(diào)導(dǎo)致的腫瘤逃逸。

此外，與傳統(tǒng)的T細(xì)胞受體(TCRs)不同，基于單鏈可變區(qū)(single-chain variable fragment, scFv)的嵌合受體可以靶向更多種類的抗原，包括如糖類腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigens, TAAs)等非經(jīng)典的T細(xì)胞靶點(diǎn)。

目前，CAR-T細(xì)胞治療在B細(xì)胞惡性腫瘤中的研究最為全面，在臨床上顯現(xiàn)出對復(fù)發(fā)性難治性兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)顯著的治療效果，治愈率可達(dá)69%-90%。

迄今為止，僅Kymriah(Novartis) 和 Yescarta(Kite Pharma) 兩種CAR-T細(xì)胞療法獲得FDA批準(zhǔn)。然而，目前已有380多個(gè)基于CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，更多CAR-T細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)指日可待。

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