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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路

2021-05-17
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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族參與細(xì)胞存活、生長、代謝和血糖穩(wěn)態(tài)等多種細(xì)胞功能的調(diào)控。?PI3K激酶活性升高通常與多種癌癥相關(guān)。顧名思義,PI3Ks磷酸化磷脂酰肌醇PI(一種膜磷脂)肌醇環(huán)的第3位碳原子。PI在細(xì)胞膜組分中所占比例較小,比磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸含量少,?但在腦細(xì)胞膜中,含量較為豐富,達(dá)磷脂總量的10%。

PI的肌醇環(huán)上有5個可被磷酸化的位點(diǎn),多種激酶可磷酸化PI肌醇環(huán)上的第4及第5位點(diǎn),因而通常在這兩個位點(diǎn)之一或兩位點(diǎn)發(fā)生磷酸化修飾,尤其發(fā)生在質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。通常,PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下,產(chǎn)生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K轉(zhuǎn)移一個磷酸基團(tuán)至位點(diǎn)3,形成的產(chǎn)物對細(xì)胞的功能具有重要的影響。譬如,單磷酸化的PI-3-磷酸,能刺激細(xì)胞遷移(cell?trafficking),而未磷酸化的則不能。PI-3,4-二磷酸則可促進(jìn)細(xì)胞的增殖(生長)和增強(qiáng)對凋亡的抗性,而其前體分子PI-4-磷酸則不然。PIP2轉(zhuǎn)換為PI-3,4,5-三磷酸,可調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、生長和存活。

?磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路


Figure?1.?Receptor?signaling?to?PI3K

PI3K的活化
PI3K可分為3類,其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K,?此類PI3K為異源二聚體,由一個調(diào)節(jié)亞基和一個催化亞基組成。調(diào)節(jié)亞基含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域,與含有相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的靶蛋白相作用。該亞基通常稱為p85,?參考于第一個被發(fā)現(xiàn)的亞型(isotype),然而目前已知的6種調(diào)節(jié)亞基,大小從50至110kDa不等。催化亞基有4種,即p110α,?β,δ,γ,而δ僅限于白細(xì)胞,其余則廣泛分布各種細(xì)胞中。

PI3K的活化很大程度上參與到靠近其質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的底物。多種生長因子和信號傳導(dǎo)復(fù)合物,包括成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、人生長因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰島素都能啟始PI3K的激活過程。這些因子激活受體酪氨酸激酶(RTK),從而引起自磷酸化。受體上磷酸化的殘基為異源二聚化的PI3Kp85亞基提供了一個停泊位點(diǎn)(docking?site)。然而在某些情況下,受體磷酸化則會介導(dǎo)募集一個接頭蛋白(adaptor?protein)。比如,當(dāng)胰島素激活其受體后,則必須募集一個胰島素受體底物蛋白(IRS),來促進(jìn)PI3K的結(jié)合。相似的,當(dāng)整連蛋白integrin(非RTK)被激活后,粘著斑激酶(FAK)?則作為接頭蛋白,將PI3K通過其p85停泊。但在以上各情形下,p85亞基的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域均在一個磷酸化位點(diǎn)與接頭蛋白結(jié)合。PI3K募集到活化的受體后,起始多種PI中間體的磷酸化。與癌腫尤其相關(guān)的PI3K轉(zhuǎn)化PIP2為PIP3。


PIP3作為錨定物(anchor)和激活物(activator)
許多蛋白含有一個Pleckstrin?Homology(PH)結(jié)構(gòu)域,因而可使其與PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3相結(jié)合。這種相互作用可以控制蛋白與膜結(jié)合的時間與定位,通過這種方式來調(diào)節(jié)蛋白的活性。蛋白與脂質(zhì)間的這種相互作用亦可能引起蛋白構(gòu)像的變化而改變蛋白的功能。PI3K激活的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3,?PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide?dependent?kinase-1)結(jié)合,?促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308導(dǎo)致AKT活化。其他PDK1的底物還包括PKC(蛋白激酶C)、S6K(p70S6)和SGK(serum/
glucocorticoid?regulated?kinases)?。AKT,?亦稱為蛋白激酶B(PKB),是PI3K下游主要的效應(yīng)物。AKT可分為3種亞型(AKT1、AKT2、AKT3或PKBα,?PKBβ,PKBγ),3種亞型的功能各異,但也有重疊。


AKT的作用
活化的AKT通過磷酸化多種酶、激酶和轉(zhuǎn)錄因子等下游因子,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。譬如,AKT刺激葡萄糖的代謝:AKT激活A(yù)S160(AKT底物,160kDa),進(jìn)而促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)座和肌細(xì)胞對葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性,從而促進(jìn)葡萄糖的代謝和調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期。AKT磷酸化TSC1/2(tuberous?sclerosis?complex),可阻止其對小G蛋白Rheb(Ras?homology?enriched?in?brain)的負(fù)調(diào)控,進(jìn)而使得Rheb富集以及對納巴霉素(rapamycin)敏感的mTOR復(fù)合體(mTORC1)的活化。這些作用可激活蛋白的翻譯,增強(qiáng)細(xì)胞的生長。

AKT通過下游多種途徑對靶蛋白進(jìn)行磷酸化而發(fā)揮抗凋亡作用。ATK激活I(lǐng)kB激酶(IKKα),導(dǎo)致NF-κB的抑制劑IκB的降解,?從而使NF-κB從細(xì)胞質(zhì)中釋放出來進(jìn)行核轉(zhuǎn)位,?激活其靶基因而促進(jìn)細(xì)胞的存活。AKT磷酸化Bcl-2家族成員BAD,使其與14-3-3結(jié)合而阻止其與Bcl-XL結(jié)合起始凋亡。此外,AKT能抑制蛋白水解酶caspase-9的活性而阻止凋亡級聯(lián)反應(yīng)的激活。腫瘤抑制因子p53為一轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控凋亡、DNA修復(fù)和細(xì)胞周期的停滯。Akt能通過磷酸化P53結(jié)合蛋白MDM2影響P53的活性,?磷酸化的MDM2轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核與P53結(jié)合,?通過增加P53蛋白的降解而影響細(xì)胞存活。Forkhead轉(zhuǎn)錄因子FOXO1(?或FKHR)調(diào)節(jié)涉及多種細(xì)胞功能基因的表達(dá),包括凋亡、DNA修復(fù)和細(xì)胞周期的停滯和葡萄糖代謝等,AKT磷酸化FOXO1,抑制其核轉(zhuǎn)位而阻止其轉(zhuǎn)錄激活作用。

?磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路



Figure?2.?Some?targets?and?processes?affected?by?activated?AKT
?
PTEN:?一個關(guān)鍵磷酸酶
PTEN?(phosphatase?and?tensin?homology?deleted?on?chromosome?10),?在多種腫瘤中發(fā)生基因突變或缺失。PTEN是一個PIP3-磷酸酶,與PI3K的功能相反,它可以通過去磷酸化將PIP3轉(zhuǎn)變?yōu)镻I-4,5-P2。PTEN可減少AKT的活化而阻止所有由AKT調(diào)控的下游信號傳導(dǎo)事件。通過產(chǎn)生PIP2,?PTEN的功能遠(yuǎn)不止僅僅阻止AKT的作用。PIP2作為磷脂酶Cβ(PLCβ)的底物,產(chǎn)生DAG和IP3作為第二信使,升高胞內(nèi)鈣離子的水平并激活蛋白激酶C(PKC)。與膜結(jié)合的PIP2也能介導(dǎo)(增加)多種離子通道的活性,包括鈣離子、鉀離子和鈉離子通道。PIP也參與到膜泡的形成以及細(xì)胞骨架與膜的相互作用過程中。PIP2還影響多種參與脂代謝的酶活性,包括磷脂酶D和神經(jīng)酰胺-1-磷酸。通過從PIP產(chǎn)生PIP2,?PTEN廣泛的影響著細(xì)胞的多種功能途徑。PTEN在減弱PIP3信號傳導(dǎo)而增加PIP2水平的過程中,發(fā)揮著重要的作用。
?磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路



Figure?3.?Dephosphorylation?of?PIP3?by?PTEN


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PI3K研究相關(guān)產(chǎn)品
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?Millipore
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?PI3?Kinase?Activity/Inhibitor?ELISA

?

抑制劑
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PI3-Kinase?α?Inhibitor?2
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CAL-101
?Cayman
?70920
LY294002
?Cayman
?11589
IC-87114
?Cayman
?11600
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Wortmannin
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3-Methyladenine
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?BML-P311
PI3K?SH3?domain?binding?peptide
?ENZO
?BML-ST425
PI3K-SH2-OMT?
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N-Acetyl-Asp-Tyr(2-malonyl)-Val-Pro-Met-Leu-NH2
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?BML-ST420
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?ENZO
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Wortmannin??
?BioVision
?K856-5?
DiscoveryPak??PI?3-Kinase?Inhibitor?Set??
?BioVision
?K857-11
PathwayReady??PI3-K/Akt/mTOR?Signaling?Inhibitor?Panel??
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?抗體
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?PI3?kinase,?mAb?(AB6)?
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?Phosphoinositide?3-kinase?p110δ(human),pAb?
?GeneTex
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?PI3K?P85?(phospho?Tyr467)?antibody
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?PI3K?beta?antibody,?C-term
?GeneTex
?GTX59596
?PI3K?beta?antibody,?N-term
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?PI3?kinase?p110?alpha?antibody
?GeneTex
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?PI3?kinase?p110?gamma?antibody?[C3],?C-term
?GeneTex
?GTX60565
?PIK3CA?antibody?[4F3]
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?GeneTex
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?PIK3R1?antibody,?Y580
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?PI3Kβ?Antibody??
?BioVision
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?PIK3CB?antibody?-?C-terminal?region

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?Phosphoinositide?3-kinase?p110γ?(human),?(recombinant)
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?PI3?kinase?p110α/p85α?(human),(recombinant)
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?PI3K?(p85?)?Protein??
?BioVision
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?PI3K?Blocking?Peptide??
?AXXORA
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?PI3K?(p85?alpha)?Protein
?AXXORA
?ALX-201-119-C005
?Phosphoinositide?3-kinase?p110α/p85(bovine)?(recombinant)

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