熱休克蛋白 (HSPs) 最初被發(fā)現(xiàn)并命名，是因?yàn)樵摰鞍资軣嶂蟊磉_(dá)顯著增加，此外當(dāng)收到其他化學(xué)或生理應(yīng)激時(shí)，該蛋白的表達(dá)也有增長(zhǎng)。 從發(fā)現(xiàn)時(shí)起，它們一直被認(rèn)為是分子伴侶，引導(dǎo)并修飾蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，重新折疊失活的蛋白使它恢復(fù)到原始的結(jié)構(gòu)。正是由于這些相互作用和保持蛋白平衡的功能使熱休克蛋白的大量存在成為必需。為了滿足對(duì)熱休克蛋白的大量需求，Hsp27, Hsp40, Hsp70 和 Hsp110 的基因得到了有效進(jìn)化，擁有強(qiáng)大的轉(zhuǎn)錄激活功能、有效穩(wěn)定的信使RNA（mRNA）以及選擇性的mRNA翻譯，使這些熱休克蛋白可以在遇到應(yīng)激條件時(shí)高效率大量地合成。Hsp27, Hsp70, Hsp90, 和 Hsp110 成為機(jī)體受應(yīng)激后最主要表達(dá)的蛋白。產(chǎn)生應(yīng)激的條件有很多種，除了熱休克、金屬毒性、營(yíng)養(yǎng)不足、氧化應(yīng)激之外，還有各種疾病狀態(tài)，其中最引起關(guān)注的是癌癥。

HSPs由屬于熱休克因子家族的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控 ，這使得它們可以快速地激活轉(zhuǎn)錄過(guò)程并在修復(fù)后及時(shí)停止轉(zhuǎn)錄。這些熱休克因子包括 HSF1, HSF2 和HSF4。然而相當(dāng)一部分的熱休克蛋白是結(jié)構(gòu)性表達(dá)的，也就是非誘導(dǎo)的。誘導(dǎo)型和結(jié)構(gòu)型HSPs有多種功能，可以與客戶蛋白形成復(fù)合物，這些復(fù)合物直接參與細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）和線粒體中的蛋白質(zhì)折疊， 細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸、修復(fù)以及降解 (損壞的蛋白)，調(diào)控正常蛋白以及重折疊錯(cuò)誤折疊的蛋白。該類復(fù)合物包括：Hsp10 和Hsp60 復(fù)合物可幫助蛋白質(zhì)折疊，含有Hsp70- 和 Hsp90-的復(fù)合物既參與一般的蛋白質(zhì)折疊通路也參與主要調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)的特殊活動(dòng)。Hsp90在細(xì)胞調(diào)控中有很多的功能- 可與大量的細(xì)胞激酶、轉(zhuǎn)錄因子等其他分子形成復(fù)合物，從而使它成為了相當(dāng)重要的藥物靶點(diǎn)。Hsps根據(jù)他們的分子量可以被分為幾種類型，見(jiàn)表一

表一

* 翻譯改編自 Annals in Oncology, 14 1169-1176, 2003

Hsp70 (又稱熱休克蛋白 70 或 Hsp72) 有非常多樣的功能，它是受誘導(dǎo)表達(dá)的一類蛋白，而Hsc70 (熱休克同源蛋白70) 雖然與Hsp70有很高的同源性，卻并不是受誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白。Hsc70 (又稱 Hsp73) 是結(jié)構(gòu)性表達(dá)的。通常情況下 Hsp70 被認(rèn)為是抗-凋亡的蛋白，它與細(xì)胞凋亡的內(nèi)在和外在通路在多個(gè)接合處都有相互作用 ，可以通過(guò)伴侶蛋白依賴和非依賴的活動(dòng)來(lái)抑制細(xì)胞死亡。Hsp70能保護(hù)細(xì)胞不受由TNF、單核細(xì)胞、氧化應(yīng)激、化療制劑、神經(jīng)酰胺及輻射誘發(fā)的細(xì)胞毒性。Hsp70的過(guò)度表達(dá)還可以抑制由一氧化氮和熱刺激引起的細(xì)胞凋亡觸發(fā)的Bax 從細(xì)胞質(zhì)到線粒體的易位。在通路的下游，Hsp70也可以通過(guò)與Apaf-1直接互動(dòng)來(lái)抑制功能性自噬體復(fù)合物的形成，這可以阻止后續(xù)半胱天冬酶依賴的活動(dòng)例如 激活胞漿型磷脂酶A2、改變細(xì)胞核形態(tài)；它還可保護(hù)細(xì)胞不受強(qiáng)制表達(dá)的caspase-3的損害。Hsp70 除了有分子伴侶活性外，還可以通過(guò)直接或間接阻止JNK磷酸化來(lái)抑制JNK參與的細(xì)胞死亡。

Hsp70 和Hsp90被發(fā)現(xiàn)具有攜帶肽鏈的功能，參與在一類MHC分子上交叉呈遞腫瘤來(lái)源的肽。另外還有有更多其他的功能不斷被發(fā)現(xiàn)，分枝桿菌屬Hsp70與CD40 的結(jié)合被證實(shí)可以協(xié)助鈣依賴的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，釋放CC趨化因子，促發(fā)炎細(xì)胞因子以及一氧化氮，而哺乳動(dòng)物Hsp70被發(fā)現(xiàn)可以協(xié)助受體參與的內(nèi)吞作用。

Hsp70 和 Hsp90 即使是在致免疫肽鏈不存在的情況下也是很強(qiáng)的危險(xiǎn)信號(hào)。癌細(xì)胞本身就是一個(gè)細(xì)胞外Hsp70來(lái)源，使用IFN治療之后，可觀察到Hsc70。此外，在無(wú)肽鏈Hsp70與抗原呈遞細(xì)胞上的CD14和TLR2/4相互作用后，促發(fā)炎細(xì)胞因子被釋放，該過(guò)程的起始是由NF-B易位到細(xì)胞核內(nèi)引發(fā)的。細(xì)胞因子的釋放觸發(fā)了先天免疫系統(tǒng)。

Hsp70 也與CD40配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞結(jié)合。另外，研究顯示Hsp70s參與到刺激樹(shù)突細(xì)胞到引流淋巴結(jié)的遷移，也參與到這些細(xì)胞的成熟過(guò)程。在與Hsp70 MHC class II接觸后，他們可上調(diào)CD86, CD83, 以及CD40 。然而，HSPs作為類細(xì)胞因子蛋白的功能很大程度上是由于在制備HSPs時(shí)有脂多糖（LPS）的污染或者細(xì)菌脂蛋白的污染。很多HSPs確實(shí)可以結(jié)合脂多糖。 脂多糖水平的降低也會(huì)降低HSP70和HSP90向樹(shù)突細(xì)胞遷移的刺激能力。

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK) 是先天免疫系統(tǒng)重要的效應(yīng)細(xì)胞。Hsp70被認(rèn)為是表面CD94密度高的NK細(xì)胞的觸發(fā)因子。研究者通過(guò)繪制他們的相互作用發(fā)現(xiàn)，免疫刺激只需要羧基末端區(qū)域 的14個(gè)肽- T-K-D-N-N-L-L-G-R-F-E-L-S-G (TKD; AA450-463) 。當(dāng)與細(xì)胞因子和Hsp70或TKD肽孵育時(shí)，細(xì)胞表面的NK受體密度增加，包括CD94。后續(xù)的阻斷實(shí)驗(yàn)表明了CD94對(duì)于癌細(xì)胞上的NK細(xì)胞和Hsp70F的相互作用的重要性。 對(duì)人腫瘤活組織檢查表明Hsp70經(jīng)常出現(xiàn)在結(jié)腸、肺、胰腺、頭和頸部的細(xì)胞膜上然后由此轉(zhuǎn)移。典型的或正常的組織樣本被發(fā)現(xiàn)時(shí)Hsp70陰性的。有趣的是，細(xì)胞（來(lái)自腫瘤組織）表面的Hsp70密度還可以由于試劑（例如烷化溶血磷脂，細(xì)胞抑制劑，包括taxoides和硫酸醛基長(zhǎng)春堿，環(huán)氧酶(COX-1/2)，抑制劑，乙酰水楊酸，胰島素增敏劑，或者使樣品過(guò)高熱、輻射、光力學(xué)療法等）的加入而進(jìn)一步增加。Hsp70密度的提高伴隨著對(duì)NK細(xì)胞協(xié)助的細(xì)胞死亡的敏感性提高，這表明以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療能力可受化學(xué)試劑或方式刺激而增強(qiáng)。

研究表明Hsp70 的誘導(dǎo)表達(dá)對(duì)于中風(fēng)后神經(jīng)細(xì)胞的存活十分重要，HSP早先也被證明對(duì)心血管保護(hù)起重要作用。Hsp70也能提高組織移植的效率，舒緩慢性疾病，如糖尿病，帶來(lái)的嚴(yán)重影響（例如） (研究結(jié)果來(lái)自使用Hsp70誘導(dǎo)劑如吡哌醇和BRX-220)。研究顯示Hsp70（和Hsp40）的過(guò)表達(dá)會(huì)對(duì)其他神經(jīng)疾病如亨廷頓氏舞蹈癥，帕金森和阿爾茨海默氏病或神經(jīng)創(chuàng)傷起到積極的作用。Hsp70的誘導(dǎo)劑有很多種，包括氯化亞錫 (提高組織移植的成功率) ，香葉基丙酮 (腦缺血時(shí)保護(hù)神經(jīng)元)，抗?jié)兯幬?生胃酮（carbenoxolone）還有最為人熟知的 – 阿司匹林, 可以加強(qiáng)Hsp70 的合成.

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