阿爾茨海默癥中的野生型Tau蛋白

2021-12-16

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阿爾茨海默癥中的野生型Tau蛋白

譯自Stressmarq 博客-BRENDA KNOX | 文獻綜述

由MAPT 基因編碼的微管相關tau蛋白主要在神經(jīng)元中表達，該蛋白以六種352-441 個長度不等的氨基酸單體異構體形式存在¹。在正常情況下，tau單體在穩(wěn)定神經(jīng)元微管和調(diào)節(jié)軸突運輸方面發(fā)揮著重要作用。但是在病理條件下，tau單體與神經(jīng)元微管的分離導致細胞內(nèi)聚集體的形成，導致神經(jīng)元細胞死亡。迄今為止，tau病變引起的病癥有20多種，阿爾茨海默病是最普遍的。其中大概10%是由 MAPT 基因的顯性突變引起的，統(tǒng)稱為額顳癡呆與17號染色體相關的帕金森綜合征 (FTDP-17)，盡管最近有人提議停用該名稱^2,3。其余的偶爾發(fā)生和涉及是野生型 tau蛋白²。

野生型tau蛋白是如何在偶發(fā)性的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用的？

在病理條件下，野生型tau單體過度磷酸化并與帶負電荷的神經(jīng)元微管分離，然后蛋白發(fā)生錯誤折疊和構象改變，在細胞質(zhì)中積累并觸發(fā)纖維生成——低聚物的自發(fā)形成，可以纖維化成細胞內(nèi)成對螺旋絲(PHF)和神經(jīng)纖維纏結(NFTs)⁴。Tau寡聚體、PHF和NFTs都可以分泌并傳遞到鄰近細胞，在那進一步寡聚或聚集，最終發(fā)展成阿爾茨海默。雖然NFTs一直被認為是tau蛋白疾病認知障礙的主要原因(例如，NFT的數(shù)量與阿爾茨海默病的癡呆程度相關)，但最近有研究表明，tau寡聚體才是主要的有毒tau蛋白^4,5。

突變的tau蛋白原纖維是如何影響野生型tau蛋白單體的？

MAPT基因的致病突變通常會影響tau編碼序列，致使單個氨基酸的改變影響蛋白質(zhì)的初級結構。根據(jù)它們發(fā)生的確切位置，這種突變會增強tau蛋白的聚集。為了研究特定tau蛋白突變在疾病發(fā)病機制中的作用，實驗設置比較不同重組tau蛋白突變體形成原纖原的情況，其中G272V和P301L突變均能顯著增加蛋白絲延伸的效率6。此外，利用P301L/V3.37M突變原纖維對野生型tau單體的聚集進行了聚集實驗，發(fā)現(xiàn)這些原纖維可以產(chǎn)生一種新的纖維構象，并且在多種聚集反應實驗中都是如此²。

野生型Tau蛋白在疾病模型中扮演什么樣的角色？

野生型tau蛋白以多種不同的方式揭示了阿爾茨海默病等變性疾病的奧秘。最常見的方式包括重組的過表達tau蛋白確定其對正常生理過程的影響，以及比較不同tau蛋白亞型的聚集能力從而發(fā)現(xiàn)它們是如何參與疾病的發(fā)生和發(fā)展的。由于大多數(shù)tau蛋白疾病是偶發(fā)的，了解更多野生型tau對開發(fā)有效的治療方法至關重要。

Tau蛋白疾病的研究相關的產(chǎn)品

StressMarq能夠提供多種試劑用于研究tau蛋白及其在神經(jīng)退行性疾病中的作用。其中包括Tau441 (2N4R)野生型單體(SPR?-479)，它可以與Tau441 (2N4R)野生型預制原纖維(SPR-480)結合，用于研究體外tau蛋白聚集。我們也提供野生型截短Tau片段(AA297-391) (dGAE)前體原纖維(SPR-461)和伴隨截短Tau片段(AA297-391) (dGAE)單體(SPR-444)用于聚集研究。欲了解更多關于Tau蛋白的信息，包括所有Tau蛋白纖維化蛋白的列表和關于Tau蛋白PFFs的短視頻，請訪問我們專門針對Tau蛋白的網(wǎng)頁。