1. 細(xì)胞凋亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，大腦的神經(jīng)元丟失是最基本的病理改變。近年研究表明，老年斑的核心組成β淀粉樣蛋白(amyloid protein β- Aβ)，其水平與AD嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，而Aβ的毒性作用的基本特征是神經(jīng)元凋亡。因而細(xì)胞凋亡是AD發(fā)病的重要的病理學(xué)機(jī)制。前體蛋白基因(APP)位于2l號(hào)染色體，遺傳性的家族型AD患者的Aβ區(qū)域附近有7個(gè)點(diǎn)突變及其過度表達(dá)與AD有關(guān)。但是APP的突變僅占AD中的很少一部分，而大部分AD與14號(hào)染色體上的PS-1及1號(hào)染色體上早老素(presenilinⅡ，PS-2)基因突變相關(guān)。

研究亦表明，免疫炎癥機(jī)制在AD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。McGeer及Rodgers首先提出AD的神經(jīng)慢性退行性變可能是腦內(nèi)免疫與炎癥反應(yīng)不適當(dāng)激活的結(jié)果，超強(qiáng)的免疫反應(yīng)可“方向錯(cuò)誤”性地攻擊神經(jīng)組織，致使細(xì)胞損傷及死亡。目前認(rèn)為，細(xì)胞死亡可分兩大類，一類是由各種突發(fā)的、意外的事件所致的細(xì)胞死亡，即病理性細(xì)胞死亡。形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞壞死；另一類為生理性細(xì)胞死亡，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)細(xì)胞凋亡。一般而言，細(xì)胞凋亡過多，會(huì)引起退行性變或早衰。AD患者的海馬神經(jīng)元之中有TRPM-2RNA表達(dá)。是神經(jīng)細(xì)胞凋亡的一種表現(xiàn)。近期實(shí)驗(yàn)研究提示：細(xì)胞凋亡為衰老及AD等神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)元喪失的原因之一，內(nèi)外因素激活細(xì)胞自身基因程序而引起神經(jīng)元凋亡。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不同部位特殊類型神經(jīng)元的逐漸喪失是各種神經(jīng)退變性疾病的病理特點(diǎn)。在發(fā)育期間CNS是一個(gè)強(qiáng)烈的凋亡部位(估計(jì)50％～80％的CNS神經(jīng)元在發(fā)育期間死亡)。在成年時(shí)其存活似乎有賴于BcI-XL這樣的促生存基因的表達(dá)。CNS可能特別容易受凋亡途徑紊亂的損害，特別是涉及鈣和自由基生成的途徑。凋亡細(xì)胞的死亡及其輔助分子介質(zhì)可能在許多神經(jīng)退變性疾病均有作用，例如早老性癡呆、帕金森病、脊柱肌肉萎縮和肌萎縮性側(cè)索硬化。

近年發(fā)現(xiàn)早老素2(presenilin2)基因的突變與家族性早老性癡呆有關(guān)。推測prsenilin2在凋亡途徑中起Fas下游的作用。Presenilin2的鼠同系物可防止T淋巴細(xì)胞上的FasL上調(diào)，正常情況下此現(xiàn)象發(fā)生于T細(xì)胞與家族性異體肽結(jié)合被激活時(shí)。在PCI2神經(jīng)元細(xì)胞系中，正常的presenilin2的過度表達(dá)導(dǎo)致凋亡；從家族性早老性癡呆的主要特征之一是在腦中形成淀粉樣蛋白β斑，此外，神經(jīng)元凋亡的閾值亦發(fā)生改變。在原代培養(yǎng)的人類神經(jīng)元，淀粉樣蛋白β的肽碎片能下調(diào)抗凋亡的Bcl-2的表達(dá)，并上調(diào)凋亡的Bax的表達(dá)，從而使神經(jīng)元更易死亡，尤其是在氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)。

帕金森病以紋狀體多巴胺能的神經(jīng)元變性為特點(diǎn)，考慮系在對氧化損傷的反應(yīng)中，通過凋亡和壞死死亡。雖然造成帕金森病的基因較造成早老性癡呆的基因更難捉摸，但帕金森病的治療證明其發(fā)生與抑制凋亡密切相關(guān)。在歷史上，鹽酸selegiline藥物曾用于治療帕金森病，因其能不可逆轉(zhuǎn)地抑制單胺氧化酶B，因此可增強(qiáng)多巴胺的信號(hào)。近年發(fā)現(xiàn)，selegiline能特異地改變細(xì)胞死亡和生存基因的轉(zhuǎn)錄，包括過氧化物歧化酶、Bcl-2和BeI-XL、一氧化*氮合成酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶。與此相反，selegi-1ine對單胺氧化酶B的作用可能是次要的。Selegiline可防止線粒體膜電位的進(jìn)行性還原，因而可抑制線粒體釋放促凋亡物質(zhì)。

既然,細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)紊亂與疾病的發(fā)生密切相關(guān)，因此，對細(xì)胞凋亡的研究可以為疾病的治療提供新的思路。如帕金森病、AD等由于神經(jīng)細(xì)胞過度過早老化而發(fā)生的疾病可通過阻斷細(xì)胞凋亡而預(yù)防。目前，已發(fā)現(xiàn)原位癌基因Bcl-2具有抗神經(jīng)元凋亡的作用，其抑制依賴于神經(jīng)生長因子的神經(jīng)細(xì)胞過度凋亡，也可阻斷放射線細(xì)胞毒性，和缺氧等所導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡。促進(jìn)其表達(dá)，則可減少神經(jīng)元丟失，為神經(jīng)退行性變的治療帶來希望。細(xì)胞凋亡需要蛋白質(zhì)的主動(dòng)合成，因此，某些蛋白質(zhì)合成抑制劑?？勺钄郃β所誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，亦可減少急性腦缺血所致的梗塞范圍，細(xì)胞凋亡的起動(dòng)，需核酸內(nèi)切酶的激活，鈣離子是核酸內(nèi)切酶活性所必須的，應(yīng)用鈣離子拮抗劑抑制核酸內(nèi)切酶活性，可阻止核內(nèi)DNA降解和細(xì)胞凋亡。此外，某些營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子和一些凋亡阻抑因子亦有可能應(yīng)用于抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

已經(jīng)肯定，凋亡機(jī)制在腫瘤發(fā)生中的作用，對腫瘤的治療，可以通過誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而不一定要直接殺傷腫瘤細(xì)胞。Piacentimi等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞阻斷在不同周期均可出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。并認(rèn)為該細(xì)胞周期內(nèi)的凋亡存在著多個(gè)啟動(dòng)點(diǎn)，對膠質(zhì)細(xì)胞瘤通過轉(zhuǎn)導(dǎo)TK基因促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自殺或轉(zhuǎn)導(dǎo)TNF基因分泌TNF誘發(fā)凋亡已取得成功，為攻克膠質(zhì)細(xì)胞瘤帶來了曙光。

一些研究表明，放射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，是通過p53基因的起動(dòng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡的。大多數(shù)化療藥物均可在不同類型的腫瘤細(xì)胞中誘發(fā)凋亡，化療效果取決于腫瘤細(xì)胞對凋亡的敏感性，然而腫瘤細(xì)胞抗藥性也抗凋亡，一些膠質(zhì)細(xì)胞瘤由于表達(dá)P-糖蛋白致使細(xì)胞對一些化療藥物產(chǎn)生抗藥性。用維拉帕米抑制P-糖蛋白活性，則可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但藥物劑量較敏感細(xì)胞為高。

2. 細(xì)胞凋亡與心臟疾病

在心臟發(fā)育過程中，細(xì)胞凋亡對于房室間隔、瓣膜及血管結(jié)構(gòu)的形成有重要意義，凋亡過度或不足均可導(dǎo)致先天性心臟病發(fā)生。過度凋亡可導(dǎo)致緩慢型心串失常與猝死。細(xì)胞凋亡同內(nèi)皮增生相伴而行，也參與這一過程，它對內(nèi)皮的損傷、增生的抑制，粥樣病灶的形成和斑塊的剝落有著一定影響，細(xì)胞凋亡在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、演化化過程中可能起著獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用。

原發(fā)型高血壓的發(fā)病及高血壓所致器官損傷與細(xì)胞凋亡有關(guān)，凋亡并非由高血壓直接引起，而是由其他因素如缺血缺氧、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、血壓升高產(chǎn)生的機(jī)械力等介導(dǎo)，一些抗高血壓的作用機(jī)制也與細(xì)胞凋亡有關(guān)。

以前認(rèn)為病毒性心肌炎是病毒直接侵害心肌并通過免疫變態(tài)反應(yīng)而致病，現(xiàn)認(rèn)為心肌細(xì)胞凋亡也是病毒性心肌炎的病情演變的一個(gè)原因，尤其是慢性心肌炎。細(xì)胞凋亡多發(fā)生于慢性心肌炎或心肌炎晚期。許多形式的心肌肥厚又具有局部心肌組織非炎癥性退化的特征，提示心肌細(xì)胞存在一種非壞死的死亡方式，在人類擴(kuò)張性心肌病的心肌組織中有典型的凋亡特征。在心律失常中的QT延長綜合癥的竇房結(jié)的退化改變，現(xiàn)已證實(shí)與竇房結(jié)細(xì)胞凋亡有關(guān)。細(xì)胞凋亡是右室心肌細(xì)胞減少的重要原因，是促發(fā)室性心率失常的病理基礎(chǔ)之一。在心臟排異期，細(xì)胞毒細(xì)胞是介導(dǎo)破壞的主要免疫細(xì)胞，它通過壞死因子，F(xiàn)as／FasL和顆粒酶／穿孔素系統(tǒng)使靶細(xì)胞溶解，而這些機(jī)制又可誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，同種異體慢性排異反應(yīng)中也證明有心肌細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象。在缺血性心臟病、心肌炎、心肌病、心肌梗塞所致的心功能不全，細(xì)胞凋亡可能起著重要作用。再灌注損傷和心肌梗死均能誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡參與人類心肌梗死的病理過程。心肌缺血——再灌注損傷中有細(xì)胞凋亡的參與，近期的研究也表明心肌病高血壓、冠心病、心率失常、心力衰竭、淬死、動(dòng)脈粥樣硬化等許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞凋亡現(xiàn)象的多寡有關(guān)，在心肌缺血——再灌注損傷中細(xì)胞凋亡亦有重要意義。

如需了解相關(guān)產(chǎn)品，請聯(lián)系我們欣博盛生物

全國服務(wù)熱線: 4006-800-892? ? ? ?郵箱: market@neobioscience.com?

深圳: 0755-26755892? ? ? ? ?北京: 010-88594029? ? ? ? ?上海: 021-34613729? ? ? ? ? ?

廣州: 020-87615159? ? ? ? ? ?香港: 852-69410778?

代理品牌網(wǎng)站: m.smblzp.com?

自主品牌網(wǎng)站: www.neobioscience.net