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細胞凋亡途徑

2022-08-29
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細胞凋亡的途徑主要有兩條:外源性途徑——通過胞外信號激活細胞內(nèi)的凋亡酶caspase;內(nèi)源性途徑——通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase。這些活化的caspase可將細胞內(nèi)的重要蛋白降解,引起細胞的凋亡。

細胞凋亡途徑


(一) 外源性途徑

Caspase(半胱天冬氨酸酶)的激活:Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶,相當于線蟲中的ced-3,這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關鍵酶,一旦被信號途徑激活,能將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解,使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點:

1. 酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性;

2. 總是在天冬氨酸(Asp, D)之后切斷底物,所以命名為caspase(cysteine aspartate-specific protease),方便起見也稱之為凋亡酶;

3. 都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體,大、小亞基由同一基因編碼,前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基。

最早發(fā)現(xiàn)人類中與線蟲ced-3同源的基因是ICE,即白介素-1β轉(zhuǎn)換酶(Interleukin-1β-converting enzyme)基因,因該酶能將白介素前體切割為活性分子,故得名此名。通過cDNA雜交和查找基因組數(shù)據(jù)庫,在人類細胞中已發(fā)現(xiàn)11個ICE同源物,根據(jù)同源性多寡可分為2個亞族:

ICE亞族,包括Capsase-1,Caspase-4,Caspase-5和Caspase-13。參與炎癥反應;

CED-3家族,Capsase-2,Caspase-3,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-8,Caspase-9和Caspase-10。參與細胞凋亡。此家族根據(jù)在細胞凋亡途徑中所處位置及功能,又分為兩類:一類為執(zhí)行者(executioner 或 effector),如caspase-3、6、7,它們可直接降解胞內(nèi)的結構蛋白和功能蛋白,引起凋亡,但不能通過自催化(autocatalytic)或自剪接的方式激活;另一類為啟動者(initiator),如caspase-8、9,受到信號后,能通過自剪接而激活,然后引起caspase級聯(lián)反應,如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。

細胞凋亡途徑


(二) 內(nèi)源性途徑

線粒體介導的細胞凋亡:細胞應激反應或凋亡信號能引起線粒體細胞色素c釋放,作為凋亡誘導因子,細胞色素c能與Apaf-1、caspase-9前體、ATP/dATP形成凋亡體(apoptosome),然后召集并激活caspase-3,進而引發(fā)caspases級聯(lián)反應,導致細胞凋亡。

細胞凋亡途徑


目前普遍認為細胞色素是通過線粒體PT孔(permeability transition pore)或Bcl-2家族成員形成的線粒體跨膜通道釋放到細胞質(zhì)中的。線粒體PT孔主要由位于內(nèi)膜的腺苷轉(zhuǎn)位因子(Adenine nucleotide translocator,ANT)和位于外膜的電壓依賴性陰離 子通道(Voltage dependent anion channel,VDAC)等蛋白所組成,PT孔開放會引起線粒體跨膜電位下降和細胞色素c釋放。Bcl-2家族蛋白對于PT孔的開放和關閉起關鍵的調(diào)節(jié)作用,促凋亡蛋白Bax等可以通過與ANT或VDAC的結合介導PT孔的開放,而抗凋亡類蛋白如Bcl-2、Bcl-xL等則可通過與Bax競爭性地與ANT結合,或者直接阻止Bax與ANT、VDAC的結合來發(fā)揮其抗凋亡效應。


Bcl-2家族的結構和能形成離子通道的一些毒素(如大腸桿菌毒素)非常相似。插入膜結構中形成較大的通道,允許細胞色素c等蛋白質(zhì)通過,這可能是細胞色素c釋放的另一個途徑。


在線蟲中ced-3和ced-4的缺失突變抑制所有發(fā)育階段的細胞死亡。在哺乳動物中,盡管Apaf-1基因缺失的小鼠沒有caspase活化,但除了神經(jīng)細胞過多外,大多數(shù)器官發(fā)育是正常的。近年來的研究發(fā)現(xiàn)隨細胞色素c釋放的蛋白還有Smac(second mitochondria-derived activator of caspase)、凋亡誘導因子(apoptosis inducing factor,AIF)和核酸內(nèi)切酶G(Endo G)。Smac能通過N端的幾個氨基酸與IAPs(凋亡抑制蛋白)的BIR結構域結合,從而解除IAP對caspase的抑制;AIF則引起核固縮和染色質(zhì)斷裂;EndoG可以使DNA片段化??梢娂词乖赾aspase不參與的情況下,由線粒體途徑仍可引起細胞凋亡。


在對Fas應答的細胞中,一型細胞(typeI),如胸腺細胞,其caspase-8有足夠的活性,被Fas活化后導致細胞凋亡,在這類細胞中高表達Bcl-2不能抑制Fas誘導的細胞凋亡。在二型細胞(typeII),如肝細胞中,F(xiàn)as介導的caspase-8活化不能達到足夠的水平,因此這類細胞中的凋亡信號需要借助凋亡的線粒體途徑來放大?;罨腸aspase-8將胞質(zhì)中的Bid剪切,形成活性分子tBid(truncated Bid),tBid進入線粒體,導致細胞色素c釋放,使凋亡信號放大。(本文來源于網(wǎng)絡,如有侵權,請聯(lián)系我們處理。)


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