在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)，現(xiàn)代社會(huì)已經(jīng)歷疾病轉(zhuǎn)型，非傳染性疾病正式取代傳染性疾病成為主要死因。大多數(shù)的非傳染性疾病與炎癥小體有關(guān)，其中NLRP3與許多病理學(xué)有密切關(guān)系。現(xiàn)時(shí)臨床上使用不同的方法來(lái)克服炎癥相關(guān)疾病對(duì)公共衛(wèi)生帶來(lái)的巨大影響。
非傳染性疾病
NLRP3的功能獲得型（gain-of-function）突變可以導(dǎo)致如Cryopyrin相關(guān)的周期性綜合征（CAPS）的自身炎癥性疾病。其他炎性癥狀包括2型糖尿病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、癌癥、心血管疾病和阿爾茨海默氏癥，都是與NLRP3介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，這些炎癥繼發(fā)于無(wú)菌危險(xiǎn)信號(hào)在組織的積累 [35]。另外，白癜風(fēng)、艾迪生病和1型糖尿病等自身免疫疾病與NLRP1的單核苷酸多態(tài)性有關(guān) [46]。家族性冷性自身炎癥綜合征（FCAS）、小腸結(jié)腸炎和復(fù)發(fā)性巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）則與NLRC4的突變有關(guān) [15]。而Pyrin的功能獲得型基因突變與家族性地中海熱（FMF）相關(guān) [15]。
細(xì)胞因子風(fēng)暴
炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度分泌可導(dǎo)致器官衰竭和死亡。NLRP3誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)失調(diào)與中毒性休克樣癥狀（如鏈球菌中毒性休克樣綜合征（STSLS））[102]以及急性呼吸窘迫癥狀（如SARS-CoV-2病毒所引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19））等有關(guān) [103]。
治療方法
大多數(shù)臨床認(rèn)可的治療方法旨在阻斷炎性IL-1β/IL-1R信號(hào)。重組人源IL-1R拮抗劑Anakinra、抗IL-1β單克隆抗體Canakinumab和人源IL1R-Fc融合蛋白R(shí)ilonacept均有效治療CAPS。這些藥物也可能有助于代謝性和神經(jīng)退行性相關(guān)炎癥 [36]。另一方面，類(lèi)似于IL-1阻斷劑，靶向IL-18信號(hào)的Tadekinig alfa和GSK1070806已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段 [36]。然而這些藥物有其局限性，包括缺乏特異性靶點(diǎn)和增加感染風(fēng)險(xiǎn)。目前另一個(gè)有望的治療方法是使用特定炎癥小體傳感器作為藥理學(xué)抑制劑，其中一種特殊的NLRP3抑制劑MCC950是重要的例子 [99, 100]。它的效率在小鼠炎性疾病模型中得到了證實(shí)，并已在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的II期臨床試驗(yàn)中測(cè)試。雖然MCC950被發(fā)現(xiàn)會(huì)引起肝臟毒性 [35, 36]，但它成功幫助研究人員改良出更有效安全的分子。
重要的是，慢性炎癥亦可導(dǎo)致癌癥。一旦建立了腫瘤，它會(huì)生長(zhǎng)在抑制性環(huán)境中以逃避免疫反應(yīng)。因此，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的化合物有望殺死癌細(xì)胞并改善抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng) [104]。
參考資料：
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35. Mangan, M.S.J., et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2018. 17: p. 588.
36. Chauhan, D., L. Vande Walle, and M. Lamkanfi, Immunol Rev, 2020. 297(1): p. 123-138.
46. Platnich, J. and D. Muruve, Archives of Biochemistry and Biophysics, 2019. 670.
102. Lin, L., et al., PLOS Pathogens, 2019. 15(6): p. e1007795.
103. Freeman, T.L. and T.H. Swartz, Frontiers in Immunology, 2020. 11(1518).
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