研究新進(jìn)展—阿爾茨海默癥apoE4毒性的新模型

2021-04-28

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阿爾茨海默癥(AD)是世界范圍內(nèi)最常見的癡呆癥病因，其患病率持續(xù)增長，這種神經(jīng)退行性疾病的特征在于兩個(gè)主要的病理特征:由β-淀粉樣肽組成的細(xì)胞外斑塊和過度磷酸化的tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)。載脂蛋白(apo) E4是AD的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，其基因劑量依賴性地增加風(fēng)險(xiǎn)并降低發(fā)病年齡。60-75%的AD患者表達(dá)apoE4，使其成為AD最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管apoE4對AD風(fēng)險(xiǎn)有明顯的影響，但其對AD病因?qū)W的貢獻(xiàn)仍知之甚少。?目前現(xiàn)有的AD小鼠模型缺乏人類特有的疾病基本特征，這限制了這些模型的范圍和可行性。為了模擬在體內(nèi)環(huán)境中人類神經(jīng)元的apoE4毒性，舊金山的Gladstone Institute of Neurological Disease的Dr. Yadong Huang的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一種新的AD小鼠模型，其中人類神經(jīng)元被移植到小鼠海馬并保持7個(gè)月。移植的神經(jīng)元有兩種，一種表達(dá)正常的apoE3，另一種表達(dá)致病的apoE4。這些小鼠本身也經(jīng)過基因改造，在自己的神經(jīng)元中表達(dá)apoE3或apoE4。

Dr. Yadong Huang的團(tuán)隊(duì)使用該模型，檢測了神經(jīng)表達(dá)(內(nèi)源性)apoE4和宿主環(huán)境(外源性)apoE4對移植的人神經(jīng)元的影響。研究人員首先觀察到，當(dāng)植入小鼠時(shí)，植入的人神經(jīng)元顯示出增加的β-淀粉樣蛋白聚集物積聚，不管人神經(jīng)元是否表達(dá)內(nèi)源性apoE4,小鼠自身的神經(jīng)元會表達(dá)外源性apoE4。這一結(jié)果表明，在促進(jìn)β-淀粉樣蛋白聚集方面，環(huán)境apoE?4似乎比神經(jīng)元apoE?4更重要。研究人員隨后發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞—一種在大腦中充當(dāng)?shù)谝坏烂庖叻烙€的細(xì)胞—損害了β-淀粉樣蛋白聚集體的吞噬作用，導(dǎo)致表達(dá)外源性apoE4的小鼠中β-淀粉樣蛋白的積累增加。

這項(xiàng)研究為攜帶apoE4基因的人類AD患者中β-淀粉樣蛋白積聚增加的潛在機(jī)制提供了重要的見解。使用這種小鼠模型的未來實(shí)驗(yàn)將繼續(xù)揭示AD發(fā)病機(jī)制，并有可能產(chǎn)生新的治療方法。

該研究人員在人神經(jīng)元移植后立即給小鼠使用BioXcell的anti-mouse CD40L (CD154)?(克隆號MR-1)、anti-mouse CTLA-4 (CD152)?(克隆號9D9)和anti-mouse LFA-1a (CD11a)?(克隆號M17/4)抗體的組合，以阻斷宿主免疫反應(yīng)并提高移植的人神經(jīng)元在宿主小鼠腦中的存活率。